雄激素受体基因微卫星CAG多态性与男性不育

雄激素受体基因微卫星CAG多态性与男性不育

雄激素受体基因微卫星CAG多态性与男性不育不孕不育已经成为困扰全世界许多育龄夫妇的一个重要问题。在不孕不育原因中，男性因素约占40%，女性因素约占40%，双方因素约占10～20%，但仍有10～15%原因不明。据报道,世界范围内近50年来男性精子密度已下降了40～50%（1）。并且有人预测再过50年，一半的美国男性将不能生育。男性生殖健康形势越来越严峻，因此，加强对男性不育的研究已成为全世界男科学家的一项紧迫任务。

许多男性不育与遗传因素有关，近几年，随着分子生物学技术的发展，人们发现了一些与生精有关的基因，主要有：Y染色体上与生精有关的关键基因和与生精相关的其它基因。

Y染色体上与生精有关的关键基因主要是无精子因子（azoospermiafactor,AZF）,AZF因子位于Yq11，并在睾丸内特异性表达。1976年，Piepolo和Zuffardi通过细胞遗传学研究发现无精症患者有Y染色体长臂的缺失，因此推测Yq11存在“染色体精子生成基因”，即AZF因子。

后来在Yq11的5～6间隔中，发现有许多位点与精子发生相关，分别命名为AZFa、AZFb和AZFc，它们的侯选者分别为DFFRY、RMB(RNA-bindingmotif,RNA识别基序)和DAZ（deletedinazoospermia）。AZFa的研究资料较少。Krausy等研究发现具有完全性AZFb缺失的患者，能找到成熟精子的可能性为0，对于这样的患者如不进行Y染色体微缺失的检测，就可能在ICSI操作过程中在睾丸中找不到精子，从而增加ICSI的失败率（2）。OatesRD等研究了42例严重少精症或无精症且AZFc微缺失的患者，研究结果表明AZFc微缺失的患者身体健康，精子产量恒定，AZFc微缺失对ICSI的成功率没有影响，然而他们的AZFc微缺失会传到下一代，但AZFc微缺失的长度不会增加（3）。

与生精相关的其它基因主要有卵泡刺激素受体（fillicle-stimulatinghormonereceptor,FSHR）基因、雌激素受体（estrogenreceptor,ER）基因、雄激素受体(androgenreceptor,AR)基因等。FSHR基因的失活可引起男性不育；ER基因与不育关系的研究主要集中在动物实验上；AR基因与男性不育的关系越来越引起人们的关注。

微卫星是广泛存在于原核和真核细胞基因内的简单串联重复DNA序列，其基本构成单位为1～6个核甘酸，常见的为2～4个。结构相同的DNA序列重复次数不同，常见的是从40到60次不等，这称为微卫星的多态性。人类AR基因位于X染色体q11-12之间，约75000-90000个碱基（4），共有8个外显子，在第一个外显子处有一个编码谷胺酰胺的微卫星CAG重复序列，其数量范围从7到30不等（5）。已有研究证实CAG的多态性与AR基因的转录活性有关，ChamberlainNL等发现随着CAG重复次数的增加，AR基因的转录活性降低（6），这表明CAG重复片段对AR基因的转录活性起抑制作用。

CAG的多态性与男性不育有关。

TutTg等发现CAG重复片段大于28的病人其精子发生受损的风险可增加4倍以上，并且精子发生受损的严重性与CAG重复片段的长度呈正比；当CAG重复片段小于或等于23时，精子发生受损的风险减少一半（7）。

DowsingAT等对35例不育男性和32例具有正常生育力的男性进行研究，并没有发现AR基因的点突变；

但他们发现其中30例特发性无精症和少精症的病人中CAG片段重复次数明显高于正常组，分别为23.2±0.7和20.5±0.3（p值为0.0001）,并且在正常组中CAG重复20次的几率是病人的6倍（8）。

KukuvitisA等尽管未发现CAG重复次数在对照和试验组有统计学上显著性差异，但试验组长CAG重复片段发生的几率是正常的2～4倍（9）。然而SasagawaI等在日本人中并未发现CAG重复片段与男性不育有关（10），这可能与种族有关。王钢等人对107名正常中国男性AR基因CAG重复数进行了测定，发现正常中国男性CAG重复范围为11～2

9，集中于20～2

4，以22最多（11）。

但至今，未见中国人群中CAG重复片段与男性不育关系的研究。加强这方面研究有助于对男性不育发病机理的研究，也有利于发现中国男性不育患者中独特的遗传背景。

另外，已有研究表明Kennedy病（一种神经变性疾病）的患者，其CAG的重复次数是40～60，为正常人的2倍（6）。CAG重复次数多的男性不育患者现可通过胞质内单精子注射技术（intracytoplasmicsperminjection,ICSI）生育下一代，但如果ICSI后代中CAG重复次数更多，那将大大增加ICSI后代患男性不育的危险性，同时也可能增加Kennedy病等神经变性疾病的发病率。

因此，进行这方面的研究再与着床前遗传学诊断（pr-eimplantationgeneticdiagnosis,PGD）相结合，将大大提高辅助生育技术的安全性。