复旦大学附属儿科医院率多中心团队绘制首个中国儿童肾脏病基因突变图谱

复旦大学附属儿科医院率多中心团队绘制首个中国儿童肾脏病基因突变图谱

遗传性肾脏疾病是儿童和青少年慢性肾脏病的主要病因之一，20%的25岁以下慢性肾脏病患者其病因为单基因突变所致遗传性疾病，而在终末期肾病即尿毒症儿童中，与遗传相关的原发肾脏疾病约占70%甚至更高的比例。

慢性肾脏病通常起病隐匿，严重影响儿童生长发育和身心健康，同时也影响了成人期的健康水平。

7月22日，国际学术期刊《临床遗传学》（ClinicalGenetics）杂志在线发表题为“基于多中心注册登记系统的1001例儿童肾病疾病致病基因谱系研究“（Genetic spectrum of renal disease for 1001 Chinese children based ona multicenter registration system）文章，首次报道了我国最大样本的儿童肾脏病的表型谱及致病基因突变谱系。

《临床遗传学》（Clinical Genetics）杂志在线发表题为《基于多中心注册登记系统的1001例儿童肾病疾病致病基因谱系研究》

据悉，复旦大学附属儿科医院饶佳教授、沈茜教授、汤小山博士，首都医科大学附属北京儿童医院刘小荣教授，浙江大学医学院附属儿童医院毛建华教授为该论文共同第一作者，复旦大学附属儿科医院徐虹教授和南京医科大学附属儿童医院张爱华教授为共同通讯作者。

该研究基于复旦大学附属儿科医院牵头的国家儿童医学中心互联网+肾脏专科联盟的工作，依托联盟建立的“中国儿童遗传性肾脏疾病数据库”系统，首批数据由23家联盟单位共同完成。

这项工作对我国遗传及罕见肾脏疾病实现“精准诊疗”具有重要的意义。

寻找儿童肾脏病的“大案牍术”

儿童遗传性肾脏疾病包括先天性肾脏及尿路畸形（CAKUT）、肾小球疾病、肾小管疾病和代谢性疾病、纤毛病、肾结石等。近年来肾脏病与遗传因素受到了越来越多的关注。

2018年新英格兰医学杂志等学术专刊先后发表了高水平大样本的研究证实大约10%-20%的慢性肾脏病（包括儿童与成人）由基因突变所引起。

随着基因测序和生物信息分析技术的进步，过去很多诊断困难的先天性及罕见肾脏病，通过临床、影像、分子病理和基因检测已逐渐能够精准诊断。通过早期的健康管理、对症支持治疗、针对疾病分子机制的靶向治疗、基因或干细胞疗法以及中医中药治疗等，可以延缓疾病的进展。

本研究通讯作者之一、国际儿科肾脏病学会理事、复旦大学附属儿科医院党委书记徐虹教授坦言，国际上新英格兰医学杂志等学术刊物发表过欧美人群肾脏病的致病基因谱系研究，但始终缺乏中国大样本人群的研究报道。

此次发表的研究成果是首个着眼中国儿童肾脏疾病的基因突变谱系研究。

徐虹教授领导的团队在十多年前开始探索通过学生尿液筛查及高危新生儿的泌尿系超声筛查等手段早期发现儿童肾脏病，并获得卫生部行业专项基金等支持，从上海市逐步向全国推广筛查项目，有力提升了儿童肾脏病的早期诊断水平。

在早期筛查和随访的实施工作中，发现我国儿童肾脏病的分子遗传学诊断水平全国发展不均衡。尽管近年医疗市场及众多医疗机构中都开展了疾病的基因诊断项目，但大部分儿科工作者还缺乏对疑难肾脏病从表型到基因型的科学全面认识，遗传性肾脏疾病表型的复杂多样性更加剧了对其分子机制和遗传起源判断的难度。

为了扭转我国遗传性肾脏疾病及罕见病研究“单打独斗”的局面，复旦大学附属儿科医院牵头成立国家儿童医学中心互联网+肾脏专科联盟，依托“中国儿童遗传性肾脏疾病数据库”，建立起一个全国范围遗传性肾脏疾病数据平台，推进数据共享、协同合作。

数据库对来自全国多中心的儿童肾脏病的分子遗传学诊断病例进行数据分析，以提出进一步优化儿童肾脏病分子遗传学诊断的策略。

国家儿童医学中心互联网A+肾脏专科联盟定期主办远程医疗专题培训和临床-病理-分子诊断讨论会

目前国家儿童医学中心互联网+肾脏专科联盟成员单位包括141家三级及二级医疗单位，分布于全国30个省，覆盖了超过90%的中华医学会及中国医师协会儿肾学组委员单位。

专科联盟定期通过远程医疗专题培训和临床-病理-分子诊断讨论会等多种形式，不断提升各个医疗中心的儿童肾脏病的诊治水平，并实现数据库信息采集的全表型刻画及深度测序质量的保障。

42.1%遗传性肾脏病患儿明确了致病基因

本次研究依托“中国儿童遗传性肾脏疾病数据库”首批来自全国17个省23家医疗机构儿童肾脏专科共1001例不同类型的儿童肾脏病的临床表型及基因测序数据，其中42.1%的患儿明确了致病基因的突变位点诊断。

研究团队采用与国际接轨的遗传性肾脏病的最新分类方法，通过表型与基因型交互验证的数据分析方法，大大提高了儿童遗传性肾脏病的分子诊断阳性率。在激素耐药型肾病综合征、纤毛病、先天性肾脏及尿路畸形、肾小管疾病/肾结石及不明原因肾功能衰竭的五大类疾病中，分子诊断率分别为29.1%、61.4%、17.0%、62.3%及23.9%。

致病基因图谱公布后，改变了临床工作者对我国儿童遗传性肾脏病诊断难度大、救治手段匮乏的观念。

本研究第一作者，国家自然科学基金委优秀青年基金获得者饶佳教授举例道：“本研究中我们在全国不同地区分别诊断发现了16例ADCK4（CoQ8B）致病基因突变造成的肾病综合征或蛋白尿及不明原因肾衰的患儿。

针对该基因突变导致的辅酶Q10代谢缺陷，给予辅酶Q10大剂量口服治疗，在疾病早期获得分子诊断的小年龄患儿中有效控制了蛋白尿进展，摆脱了激素和免疫抑制剂等治疗；而由于延误诊断已进入尿毒症的患儿，已有5人通过肾移植成功获治。”

本研究作者之一，同时也是“中国儿童遗传性肾脏疾病数据库”共同牵头发起者、中华医学会医学遗传学分会副主任委员、上海市医学会医学遗传学分会前任主任委员、复旦大学遗传学专家马端教授谈道：“本次研究首次报道的我国儿童肾脏病致病基因谱系数据，凸显了中国人群在不同类型肾脏疾病致病基因的谱系特征，为我国遗传及罕见肾脏疾病的诊断和治疗赋能！”

本研究作者还比较分析了不同测序策略下遗传性肾病的诊断阳性率。家系（Trios）模式分析患儿及其父母的测序样本，高效识别新发变异并确认常染色体隐性遗传疾病的致病基因，有效提高诊断准确性和效率。

本组队列比较了基于二代测序的目标基因测序（TGS）、单人全外显子组测序（WES）和家系全外显子组测序（Trio-WES）的分子诊断阳性率。在纤毛病、激素耐药型肾病综合征、肾小管/肾结石组病人群中，Trio-WES的总体诊断阳性率高于TGS和WES，尤其是肾小管疾病/肾结石组病例Trio-WES具有显著优势。

比较分析基于二代测序技术的目标基因测序（TGS）、单人全外显子组测序（WES）和家系全外显子组测序（Trio-WES）的基因诊断阳性率

本研究中复旦大学附属儿科医院周文浩副院长及王慧君教授领导分子诊断中心团队，同时合作的WuXiNextCODE’s及智因东方转化医学研究团队，共同为选择科学合理的肾脏病分子诊断策略进行了卓越的大数据分析工作，成为一支多科合作的“靖安司”团队，致力于绘制儿童肾脏病致病基因的“长安舆图“，守护儿童肾脏健康！

中国儿童肾脏病诊治水平在多年来全国儿科工作者的共同努力下不断进步，徐虹教授表示，相信在走向国际的征途中，网络数据库平台这一“大案牍术”将助力我国儿童肾脏病获得更多原创性的科学发现！